Giai đoạn sớm nhất trong các hoạt động của người châu Âu tại châu Mỹbắt đầu với những chuyến vượt Đại Tây Dương của Cristoforo Colombo (1492–1504), dưới sự bảo hộ của Tây Ban Nha, với mục tiêu ban đầu là tìm ra một tuyến đường mới dẫn đến Ấn Độ và Trung Quốc. Theo sau ông là những nhà thám hiểm khác như Giovanni Caboto, người đã đặt chân đến Newfoundland dưới sự bảo hộ của Anh. Pedro Álvares Cabral đã tới Brasil và tuyên bố nó thuộc về Bồ Đào Nha. Amerigo Vespucci, làm việc cho Bồ Đào Nha trong các chuyến hải hành từ 1497 đến 1513, đã chứng minh rằng Colombo đã đặt chân tới những lục địa mới. Các nhà bản đồ học vẫn dùng tên La Tinh hóa là America để chỉ hai lục địa (Bắc Mỹ và Nam Mỹ). Những nhà thám hiểm khác bao gồm Giovanni da Verrazzano, được Pháp bảo trợ; João Vaz Corte-Real người Bồ Đào Nha ở Newfoundland và Samuel de Champlain (1567–1635) đã khám phá ra Canada. Năm 1513, Vasco Núñez de Balboa đã băng qua eo đất Panama và dẫn dắt đoàn thám hiểm người châu Âu đầu tiên nhìn thấy Thái Bình Dương từ bờ biển phía tây Tân Thế giới. Balboa đã tuyênbố Thái Bình Dương và tất cả các vùng đất ven Thái Bình Dương là thuộc về Vua Tây Ban Nha, đó là năm 1517, trước khi một đoàn thám hiểm khác từ Cuba đến Trung Mỹ, cụ thể là bờ biển Yucatán nhằm tìm kiếm nô lệ.